在过去的几十年里，中国见证了经济增长和社会福利的巨大飞跃。与此同时，中国人也受到了营养过剩、缺乏体育锻炼以及代谢紊乱（包括肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病）的影响。国家统计局调查结果显示，老龄化进一步加剧了代谢紊乱。另一方面，代谢领域的研究进展也取得了重大进步。清华大学生命科学学院的李蓬院士团队对中国代谢领域研究进行了全面梳理，旨在加深对从实验室研究到临床实践代谢应用的进一步理解，相关成果发表于《Cell Metabolism》。
中国代谢领域发表文章现状
以“代谢”和相关术语作为关键词，对2011-2020年中国代谢研究发表的论文进行检索，要求第一作者的第一单位是中国研究机构。结果（图1）显示，与代谢相关出版物总数稳步增长了600%以上（2011年为1,447篇，而2020年为9,034篇）。同时，在PubMed中以“代谢”为关键词的国际出版物总数比例显著增加（从2011年的8%到 2020年的25%；图 1A）。以“糖代谢”或“脂代谢”为关键词的出版物也增加了800% 以上（图1B）。以关键词“免疫代谢”或“癌症代谢”定义的跨学科研究工作也显著增长（图1C）。作者还调查了发表在《Cell Metabolism》杂志的文章（图1D），在过去十年，《Cell Metabolism》杂志每年发表220篇文章。根据第一作者或最后一位通讯作者的单位定义，中国的出版物在过去十年的前五年保持稳定，而在 2017-2020 年期间出现显著增长，从 5 篇/年增加到15 篇/年。对代表性期刊的调查表明，中国代谢领域研究在质量上也有显著提高。
由于代谢调节涵盖了从分子、细胞和生理到群体水平的所有领域，本文总结了中国在代谢传感、亚细胞器网络、组织间交互作用和人类临床队列研究领域的代谢研究进展。
图1. 根据NCBI PubMed数据库，2011-2020年中国学者在代谢领域的年度出版物统计
代谢物传感和转运
葡萄糖在不同生物界能量代谢中占据中心位置：在分解代谢中充当丰富的燃料分子，在合成代谢中充当多功能生物合成前体。作为葡萄糖的细胞通道，葡萄糖转运蛋白 (GLUTs) 受到了广泛关注，但这些跨膜蛋白的结构仍是未知的。Deng等研究最终确定了人类 GLUT1的结构，并阐明这些基本糖转运蛋白的组织和功能机制。葡萄糖一旦进入细胞，可以通过糖酵解反应进行代谢，并通过三羧酸循环（TCA）进一步氧化，产生作为能量的ATP和各种中间代谢物。越来越多证据表明，这些中间体可能作为代谢信号发挥作用。虽然传统上主要通过生化方法研究代谢物和代谢途径，但人们越来越认识到实时动力学和细胞区室化的重要性。然而，具有空间和时间精度的体内代谢物监测仍然具有挑战性。在这方面，中国代谢研究人员致力于新技术的应用和高灵敏度和空间选择性探针的开发。这些跨学科的不断尝试极大地增强了“经典”代谢生物学追踪代谢物并进一步了解其动态规律的能力。
细胞器和网络
细胞由磷脂和胆固醇等脂质组成的双层膜包围构成。胆固醇代谢的失调，特别是高水平的低密度脂蛋白胆固醇，与心血管疾病密切相关。除了其临床相关性之外，胆固醇稳态是生物学中第一个记录在案的负反馈过程，最初由鲁道夫·肖恩海默于1933 年提出。随后，胆固醇调节的广泛研究填补了剩余的空白。其中，进食如何激活胆固醇合成尚不清楚。Lu等人最近发现一个由去泛素化酶USP20操作的调节轴，它控制HMGCR（羟甲基戊二酰辅酶A还原酶）的蛋白水平，HMGCR是位于内质网的胆固醇合成限速酶。此外，USP20 被磷酸化，进而被 mTORC1 （一种感知营养丰度的蛋白激酶）抑制。除了结构脂质外，三酰甘油 (TAGs) 等储存脂质通过保存多余的能量在能量代谢中尤为重要。研究脂质体内平衡的机制有助于深入了解代谢紊乱的控制和预防。与两亲性磷脂和胆固醇不同，TAG（和胆固醇酯）具有高度疏水性，因此储存在称为脂滴 (LD) 的独特细胞器中。LDs现已加入到线粒体和溶酶体等其他细胞器行列，成为一种可生长和收缩的高度动态的细胞器，与其他各种细胞器形成膜接触，并作为响应代谢输入的细胞信号传递场所。因此，细胞器动力学和细胞代谢之间的相互调节极大地促进了本研究对细胞生物学和代谢控制的理解。
组织间交互和机体稳态
通过中枢、外周和虚拟器官之间的组织间交互作用来维持机体水平的代谢稳态，甚至可能以跨代的方式进行调节。作为能量平衡的一方面，由神经元活动控制的能量摄入备受关注。Hu等人对大量小鼠进行了一项综合研究，以确定食物中微量营养素含量对能量摄入和体重的影响。结果发现，只有膳食脂肪（而不是蛋白质或碳水化合物）通过激活大脑中的快感信号发挥作用。除了神经元输入外，外周组织主要通过激素或其他分泌因子形成广泛的代谢调控网络。越来越多的证据表明，由数千种共存细菌组成的肠道菌群是连接人类遗传和环境因素的“虚拟”器官。此外，除了介导体内不同器官之间的交流，代谢信号也可以传递给下一代。Chen等人发现精子tRNA衍生的小RNA可以将与雄性小鼠饮食条件相关的信息传递给其后代，为代谢调节的代际遗传提供了一种新的表观遗传机制。
图2. 代谢研究的四个相互关联的层次：代谢物、细胞网络、机体稳态、人群和疾病
人群研究和疾病
基于人群的研究可以极大地促进人们对人类代谢疾病的理解，尤其是当结合基因组学、蛋白质组学或代谢组学等前沿技术。中国科学家利用这些方法来获得特定群体的独特见解，并补充了以前主要针对西方人群的研究。中国代谢解析计划 (ChinaMAP) 将全基因组深度测序数据和来自中国不同地区10588名个体的代谢表型数据相结合，为发现综合代谢性状和疾病的遗传基础创造了机会。利用蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学工作来精确分类肝细胞癌（HCC，一种中国常见的晚期预后不良的癌症）的研究发现了一种总生存率最低的 HCC亚型，其特征是胆固醇稳态破坏和高水平的SOAT1（甾醇O-酰基转移酶 1) 表达。Jiang等人研究发现，在小鼠异种移植模型中抑制SOAT1的升高显著降低了具有高SOAT1水平的肿瘤大小，提供了个性化HCC治疗的潜在策略。
挑战
虽然中国代谢研究领域在过去十年中取得了巨大进步，但仍存在一些挑战。首先，中国代谢研究领域科学发现的持续增长依赖于优秀青年科技人才的培养。其次，中国研究界和海外研究界实验材料（小鼠品系、细胞系和抗体）共享至关重要。建立样本库或试剂储存库的跨界协调也将使中国和世界范围内的研究界受益。鉴于代谢和代谢疾病的复杂性，将努力整合到“集群/中心”以进一步促进本地和世界范围内的交流与合作，包括建立动物中心（小鼠、猪、灵长类动物等）产生转基因模型动物，以更好地模拟人类的代谢健康和疾病。这些中心还将对代谢表型进行标准化表征，并生成可供广泛科学界访问的数据库。实验室动物代谢项目（LAMP）等举措可能会产生协同效应，并在中国和全球代谢领域之间建立更紧密的联系。最后，由于代谢紊乱是现代化的难题，并且与营养和生活方式的变化有关，因此该领域的科学家必须扩大公众教育，以提高公众对饮食和健康的认识。
展望
近十年来，中国在代谢研究方面投入了大量精力。有了基础设施和技术资源，现在是在中国进行代谢领域研究的激动人心的时刻。面对上述挑战，代谢领域的中国科学家将致力于在分子、细胞、机体和人群研究方向取得进展，同时积极寻求和欢迎与世界各地的同行合作。总的来说，地方和全球的努力将共同寻求在代谢领域创造另一个十年的新发现，以造福人类。
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参考文献
A glimpse at the metabolic research in China. Cell Metabolism. 2021. https://doi.org/ 10.1016/j.cmet.2021.09.014.
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